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《药物简史》:甜菜根、催眠术与有机化学

      编辑:锦瑟       来源:口腔网
 

原标题:甜菜根、催眠术与有机化学

【编者按】

《药物简史》是一本用药物串起来的医学历史,从古巴比伦的鸦片、教皇的奎宁,到强大的德国制药工业、百药之王阿司匹林,每一种经典药物的诞生都有化学、生理学、生物学的厮杀与进步。本文摘自该书第6章《甜菜根、催眠术与有机化学》,由澎湃新闻经中信出版集团授权发布。

无知是激励人们提出问题、追求进步的重要动力。自皇家学会设立以来,自然科学家常因意识到自己有多么无知、有多少知识尚未被发现而激动不已。没有哪一群人比化学家对这个世界更感到欣喜、着迷、充满希望。

化学是从中世纪及文艺复兴时期的炼金术发展而来的。炼金术带有阴谋论的味道:某人在某处发现了将铅炼成金子的方法,而炼金术士的任务便是找出其他人隐藏起来的秘密信息,将谜团的核心连根挖出。哪里都能找到线索 在书里隐藏的密文中,在来自上苍的征兆里。所有炼金术士都认为知识其实早已存在,只是被人藏匿了。猜疑妄想加上对魔法的信奉,使炼金术士感到自然世界已经被探索殆尽,而最好的东西都被那些最先到达的人藏了起来。

17至18世纪,化学在完全不同的认知下诞生。其从事者认为大自然是开放而诚实的,欢迎所有人前来探索。只要找到正确方法,任何人都能获得知识的回馈。要接近她的奥秘,用不着偷偷摸摸。你带去越多智慧,她为你展示的就越多。

直到18世纪中叶,化学才得以 摆脱这些妄想,作为一种有价值的科学,满怀着本土自豪感走向世界 。格拉斯哥大学化学钦定讲座教授托马斯 汤普森(Thomas Thomson)在1830年写下了这段话,以回顾这门学科从炼金术起源并逐步发展的历程。他相信,化学直到18世纪中叶才终于开始 对人类有用,向他们提供了比古代医生所熟知的更优良、更强效的药物 。

在汤普森写下这段话时,人们尚未真正认识到药物的无用。他认为化学家拓展了有效药物的范围,但这个想法并不准确,连他关于原先已有不少有效药物的假设也不尽然。古人已经掌握了鸦片,现在又有金鸡纳树皮和柳树皮,但没有一项能归功于化学。

不过进步确有发生,就像帕拉塞尔苏斯把鸦片溶于酒精而不是水。下一项突破发生在奇形怪状的甜菜根上。18世纪中叶,德国化学家安德烈亚斯 西吉斯蒙德 马格拉夫(Andreas Sigismund Marggraf)发现,他能用白兰地从这种普通的蔬菜根部提取出一种晶体。这种晶体尝起来是甜的,马格拉夫证明,它就是给甘蔗带来甜味的物质。自此,人们开始努力培育更甜的甜菜。马格拉夫的这项创新的重要之处在于,它证明了一种分子(此处指糖)无所谓来自何处,其自身性质才是关键。这就朝着化学物质的功能是由其结构而非来源决定的理念更近了一步。

接下来的一步是由安东尼 弗朗索瓦 富克鲁瓦(Antoine Fran ois Fourcroy)迈出的。他是一位效力于奥尔良公爵(Ducd Orl ans)的药剂师之子,在1780年取得了医生资格,随后开始研究化学,并在4年后得到了一个化学讲师的职位。当时金鸡纳树皮还很受欢迎,价格也十分昂贵,许多人都致力于寻找它的替代品或者仿制品。富克鲁瓦交游广泛,但出身贫寒,他出众的才华让法国皇家医学会(French Soci t Royale de M decine)决定资助他接受医学教育。在富克鲁瓦尚未完成学业之时,他们便聘请他协助进行矿泉水的分析研究。作为回馈,富克鲁瓦发明了多种能与水中物质发生反应的试剂,这不仅使分析精度达到新高,而且不必再将水煮干才能测量溶解在其中的固体。出于对法国化学家拉瓦锡的仰慕,富克鲁瓦不仅致力于精进自己的化学实验,也努力为别人的实验提供帮助。

1784年,拉瓦锡应法国国王路易十六的要求,暂时从其他研究中抽出身来。当时弗朗茨 梅斯梅尔(Franz Mesmer)正以一种令人无法理解的方式获得惊人的疗效,似乎他只要靠近并触碰病人,就能治愈很多毛病。他认为自己的治疗用的是 动物磁力 ,这是一种尚未被发现的物质流,不易被其他观察者看到,却能将他和他的病人联结起来。国王想知道这是不是真的,就设立了一个委员会来调查此事,委任了四位医生和五位顶级科学家,拉瓦锡和本杰明 富兰克林(Benjamin Franklin)都在其中。委员会最终认定梅斯梅尔的 动物磁力 不过是种幻觉。拉瓦锡的观点如下:

估计出概率,并评估其是否大到足以构成证据,这就是从经验与观察中得出结论的艺术 江湖骗子、巫师和炼金术士 所有利用公众轻信的人 的成功,都是建立在这类计算的错误之上。

拉瓦锡所言略微有失公正,因为对轻信的大众构成最大危险的并不是那些故意愚弄他人的骗子,而是连自己都骗过了的人。他们有些是催眠师,而更多的则是医生。

拉瓦锡的语言很有意思,得出结论是种 艺术 ,依靠的是 经验与观察 ,而不是实验。概率不是通过计算得出,而是通过 估计 。不过,这恰好准确地总结了国王的委员会用于判断疗效真伪的方法。当事项 触及人数最多 时,拉瓦锡总结道,就最容易出现非理性。人们想要预见未来,想要延长生命,欲望让他们无法清楚地思考这些问题。

与此同时,富克鲁瓦在分析矿泉水方面的经验让他得以胜任更加重要的研究,他开始着手分析一些用作金鸡纳树替代品的树皮。多花金鸡纳 别名圣多明戈金鸡纳(Quinquina of St Domingo) 就是其中一种:这个名字既给人以希望,又巧妙地结合了广告效应。富克鲁瓦在1791 年发表了他对树皮化学成分的分析。这种分析后来被奉为研究植物成分的经典方法,但富克鲁瓦对于被推定为树皮活性成分的苦味滤渣仍然知之甚少,而且对如何分离出抗疟疾化合物也无计可施。不过,由于他成功地将树皮分解为各类组成物质,这就激发了其他人的兴趣,让他们沿着他的路径继续前进。富克鲁瓦对这种兴趣持鼓励态度,法国政府也是一样。化学分析工作的早期驱动力来自对药物稀释和掺假的关注,特别是关于鸦片和金鸡纳树皮。商业利益也推动着研究发展:当拿破仑战争阻隔了法国与热带英属殖民地之间的贸易,从甜菜中提炼糖就突然变得有利可图,这让人们意识到其中涉及的化学过程的价值。如果能用甜菜这么常见的东西代替昂贵的进口甘蔗,你会不这么做吗?溶剂萃取技术 化学家用于分离和提纯液体(或植物)中的特定成分的方法 似乎不再只具有学术价值。

从19世纪初期开始,人们就能成功分离活性药物成分。起初,这只是出于偶然。1803年,巴黎药剂师查尔斯 德罗斯内(Charles Derosne)尝试设计一种测量鸦片浓度的方法,结果却得到了一种他不认识的物质,而且还颇不寻常地具有碱性 当时的化学家认为,从植物中提取的成分都应当是酸性。德罗斯内误以为是自己在晶体中混入了钾碱才导致结果异常,因此并没有多想。几乎同时,年轻的奥地利药剂师弗里德里希 瑟托内尔(Friedrich Sert rner)也发现了相同的物质。他从1805年开始就这个题目反复发表文章,却没引起什么反响。直到1817年,他设法将自己的论文发表在了法国最杰出的化学家盖 吕萨克(Gay-Lussac)主编的期刊上。这本《化学年刊》(Annales de Chimie )是1789年由拉瓦锡创办的,一直吸引着公众广泛的兴趣。其读者意识到,这种碱性晶体是种极其特殊的物质。

盖 吕萨克在其社论中指出,瑟托内尔分离出的似乎就是鸦片的活性成分。(瑟托内尔与三名志愿者因为不小心服用过量,从而令人信服地证明了这一结果。)瑟托内尔称其为morphium,但盖 吕萨克想在名字里反映出它奇怪的碱性特征,便将其改为吗啡。但盖 吕萨克认为,最重要的成就还不是分离出这一物质本身,更令他兴奋的是其确立的原理,即植物中除了此前分离出的有机酸外,还含有其他物质。如果发现的第一种有机碱就是吗啡,植物体内会蕴藏怎样的力量?

自然而然地,金鸡纳树便成了充满希望的关注目标。在盖 吕萨克发表评论之前数年,就有过几次接近成功的尝试,但直到文章发表,人们才开始寻找碱性的物质。而一旦他们弄清了目标,进展就十分迅速了。1820年,法国人佩尔蒂埃和卡旺图分离出了奎宁。这其实只是金鸡纳树皮的多种成分之一,具有退烧和抗疟疾的特性。佩尔蒂埃和卡旺图明白,这些新发现的植物成分或许能有更广泛的应用,便建议好好研究它们的药用价值。

从某种意义上说,这种后来被称为生物碱的物质的发现有助于医学更加正视自身的无知。化学界正在不断研发出新药,与此前的任何药物都不一样,你用不着质疑自己的老师或偶像可能犯了错误,也该知道这些新药的药效尚未被完全发现。

新撰写的药典非常实用,它包含的条目是化学制品,而不是植物。植物的特质随季节、气候、泥土而变化,难以从中获得稳定一的药品,所以也没法进行测试。比起含有多种生物碱的金鸡纳树皮,奎宁要可口得多,毒性也比较低。人们比较容易吞下奎宁,也不太会呕吐。我们现在有种错觉,认为植物效用温和,而药物是具有刺激性的人造品。但早期制药者会觉得这种想法简直不可思议,他们的看法恰恰相反。人们致力于将自然界中的金鸡纳树皮不断转化成更加温和有效的硫酸奎宁,这正是现代制药业的肇始。

1828年后的十年间,从柳树皮中分离活性化合物的工作取得了不少进展。德国、意大利和法国先后研制出了水杨苷(salicin,源自柳树的拉丁文名字Salix)和水杨酸。它们也很快被用于替代价格居高不下的金鸡纳树皮及其衍生品奎宁。但就像柳树皮一样,无论是水杨苷还是水杨酸,其实都没有抗疟疾作用。

同样是在1828年,弗里德里希 沃勒(Friedrich W hler)合成了尿素。尿素是人体蛋白质代谢路径中的基本成分,也是尿液中的主要化学成分,用于去除人体内的氮元素。其分子式中包含碳元素,因此也属于有机物,但沃勒在合成尿素时使用的却是一种无机化合物 氰酸铵。这是化学家第一次知道,他们能够人工合成一种此前只能由生物产生的分子。

《药物简史》,[英]德劳因 伯奇著,梁余音译,中信出版集团2019年6月。

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